貝達喹啉(1)，又名TMC207，化學名為(1R，2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲胺基-2-萘基-1-苯基-2-丁醇，是新型二芳基喹啉類抗結核藥物。貝達喹啉分子結構中含有兩個相鄰的手性中心，共有四個立體化學異構體，其藥用構型為(R，S)構型。
臨床經研究發現，貝達喹啉聯合其他抗結核藥物用藥，能夠達到更好的效果并且對患者幾乎沒有毒副作用。因此，貝達喹啉是一個具有開發和應用前景的抗結核藥物，對其合成工藝研究具有重要的經濟效益和社會效益。
反應路線的選擇和優化
由于貝達喹啉具有兩個手性中心，而且這兩個手性碳原子相鄰且被多重取代，具有較大的空間位阻，因此合成難度較大。
目前合成路線 1(見圖 1)是工業化普遍采用的合成路線，應條件比較苛刻：
?、?有機鋰試劑在使用過程中放出大量的熱，安全性較低；
?、?該反應溫度需要在- 78℃條件下進行，難以適用于工業化生產；
?、?反應時間較長，且反應過程會生成大量的雜質。
因此，設計一條收率較高、操作簡單、綠色環保，并適合于工業化生產的合成路線至關重要。
圖 1 貝達喹啉的合成路線
為了開發更好的藥物合成工藝，越來越多的新技術應用其中，而連續流動生產作為目前工業生產中最火熱的研究領域，已經廣泛應用于眾多藥品的生產開發中。
連續流動化學是指利用泵將物料連續不斷地輸入微反應器中發生化學反應的技術，依賴于連續流動化學的諸多優勢，例如高效的傳熱效率與混合能力、高選擇性與重現性、可在線分析和純化、易于工業放大生產等，使其成為高效、清潔、節能、安全的化學生產方式，更符合綠色與可持續的發展目標。
由于在中間體6和中間體9的反應過程中，需要使用金屬試劑以及嚴格的低溫無水無氧條件，收率、純度和可擴展性不穩定，因此為了進一步增加該方法的工業適用性，借助連續流動化學技術，將該反應由批次間歇試驗轉為連續流動進行。
基于連續流動化技術，在該反應過程中，對反應物的濃度、液體的流速以及反應的溫度進行深入考察。
首先根據間歇式反應時投料比進行考察，中間體6-堿-中間體9比例為1∶1.2∶1.2，由于反應物濃度過高，從而導致反應時放熱劇烈產生大量雜質。隨后將反應物濃度降為間歇式反應時濃度的0.1倍(中間體6為0.09mol·L-1、中間體9為0.108mol·L-1、二異丙基氨基鋰為0.108mol·L-1)，流速對反應結果的影響如表1所示。
表 1 反應流速對反應收率的影響
在常規反應中，該反應需要在-78℃條件下進行，對能源消耗很大?；谶B續流動化學高表面積、散熱快的優勢，為了提高反應溫度、減少能源消耗及降低生產成本，以二異丙基氨基鋰為堿，對該反應溫度進行考察，結果見表2。反應流程如圖2所示。
表 2 反應溫度對反應收率的影響
當反應溫度由- 78℃升至- 45℃時，反應收率變化較??；隨著反應溫度的繼續升高，反應收率隨之降低；當反應溫度為- 15℃時，收率僅為 10.6%。綜上分析，最終確定反應的最佳溫度為- 45℃，反應流程如圖 2 所示。
圖 2 利用連續流動化學合成化合物 10
流動化學設備來自歐世盛(北京)科技有限公司
結論
從實驗室研究到工業化大生產，設計一條操作簡單、收率較高、綠色環保、產品質量合格的藥物合成工藝路線至關重要。本研究通過對文獻報道的貝達喹啉的合成路線進行分析，將連續流動化學技術應用于貝達喹啉的合成過程中，提高了有機金屬試劑二異丙基氨基鋰使用的安全性，關健步驟的反應溫度由原來-78℃提高到-45℃，該步反應時長由4.5h降為4min，工藝的生產效率極大提高，操作更簡便，更適合工業放大生產，產品純度高于99.4%，所有雜質都控制在0.1%以下，充分證明了該工藝的可行性。
參考文獻
孫鐵民等,利用連續流動化學技術合成抗結核新藥貝達喹啉 .[J].中南藥學，2022，11，2490-2494
010-82439598
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